Zur Behandlung des zweiten Stadiums, in dem die Parasiten auch im Liquor nachweisbar sind, werden die Medikamente Melarsoprol und Eflornithin eingesetzt. Das arsenhaltige Melarsoprol ist bereits über 50 Jahre alt. Die Injektion ist sehr schmerzhaft und die gravierenden Nebenwirkungen führen in drei bis zehn Prozent der Fälle zum Tod.
Die Produktion des seit 1990 verfügbaren und vergleichsweise verträglichen Alternativmedikaments Eflornithin (DFMO) war 1995 eingestellt worden, da es dem Unternehmen zu wenig Profit einbrachte. Nachdem ein amerikanisches Unternehmen den Wirkstoff Ende des Jahres 2000 in einer Enthaarungscreme für Frauen wieder auf den Markt brachte, gab der Pharmakonzern Aventis aufgrund großen internationalen Drucks im Frühjahr 2001 die Zusage, den weltweiten Bedarf an Eflornithin für die nächsten fünf Jahre sicherzustellen. Innerhalb dieser Zeit soll zudem das technische Know-How an ein anderes Unternehmen weitergegeben werden, um die Herstellung des Medikaments auch zukünftig zu garantieren.
Obwohl die Zahl der Schlafkrankheitspatienten von Jahr zu Jahr steigt, haben die Menschen häufig keinen Zugang zu wirksamen Medikamenten. Die bisher existierenden Medikamente zeichnen sich durch gravierende Nebenwirkungen aus und sind schwierig zu verabreichen. Zudem bilden sich vermehrt Resistenzen gegen die Arzneimittel. Trotzdem investiert die pharmazeutische Industrie kaum in die Entwicklung neuer Medikamente, da die betroffenen Länder keinen finanzkräftigen Markt darstellen. Ärzte ohne Grenzen setzt sich mit der Kampagne "Zugang zu unentbehrlichen Medikamenten" für mehr Forschung und Entwicklung ein.
Die Behandlung der Schlafkrankheit bringt häufig beträchtliche Nebenwirkungen mit sich. Sie sollte deshalb nur stationär durchgeführt werden. Grundsätzlich stehen vier Medikamente für die Therapie der Schlafkrankheit zur Verfügung: Pentamidin, Suramin, Melarsoprol und Eflornithin (DFMO).
Die Therapie richtet sich nach dem Stadium der Krankheit: Pentamidin und Suramin eignen sich nur zur Behandlung des Frühstadiums, in dem der Erreger ausschließlich im Blut nachzuweisen ist.